DEPRESIÓN E INFLAMACIÓN CEREBRAL

Depresión e inflamación cerebral: hacia un nuevo paradigma.

1) Introducción:

La depresión es un trastorno de alta prevalencia, que afecta al 16% de la población general. Se ha especulado mucho respecto a sus causas y tradicionalmente se ha aceptado un modelo biopsicosocial como base del trastorno.

2) La hipótesis monoaminérgica.

Hasta la fecha, la hipótesis tradicional más aceptada respecto a cómo se desencadena la depresión, se ha basado en la creencia de una reducción de la trasmisión nerviosa a nivel de los neurotrasmisores. Dicho desequilibrio, sería el responsable de una cascada de alteraciones posteriores que retroalimentarían las disfunciones iniciales dando lugar a la clínica depresiva.

Sin embargo, desde hace tiempo se sabe que están implicados varios neurotransmisores. La serotonina (neurotransmisor relacionado con el bienestar, deseo sexual, modulación de la agresividad y ansiedad,..) sería la que más influye en el desarrollo de la depresión, pero también se ha detectado una disminución de noradrenalina (estimula el estado de alerta), de dopamina (implicada en la motivación y el placer) y el GABA (relajante muscular). De modo que la hipótesis monoaminérgica es hasta ahora más aceptada que la exclusiva afectación serotoninérgica, al implicar a mayor número de neurotrasmisores, entre los que figuran principalmente la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA). Ese es el motivo de la proliferación de multitud de ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), muchos de los cuales y en particular los más modernos, tienen acciones sobre diversos neurotransmisores, ya sea la serotonina, la noradrenalina, la adrenalina...

Aunque éste es un factor determinante, no menos importante es cómo y donde tienen lugar éste proceso de forma preferente. La evidencia acumulada indica que existen cuatro observaciones sobreañadidas que resultan determinantes en la instauración del proceso depresivo:

Inflamación cerebral.
Desconexión de la amígdala cerebral.
Reducción del tamaño del hipocampo.
La destrucción de la glía.

a) La inflamación cerebral.

Se ha descubierto que las emociones negativas producen la liberación de moléculas proinflamatorias entre las que figuran las citoquinas IL-6, IL-1 y cortisol, que son capaces de dañar al cerebro a través una reducción de neurotransmisores, provocar una disminución del hipocampo y generar aterosclerosis en los vasos sanguíneos cerebrales. La relación entre depresión e inflamación es bidireccional e inespecífica, de forma que ambas estás claramente relacionadas en distintos procesos en los que existe destrucción cerebral. De hecho, se estima que el cerebro de las personas que padecen depresión mayor muestra un 30% más de inflamación que un cerebro sano. Hoy sabemos a ciencia cierta que el estrés es responsable de un incremento del nivel de cortisol, por lo que la idea de la inflamación cerebral cobra sentido, en la medida en que la depresión puede ser entendida como una respuesta del cerebro al estrés grave.

b) La reducción del tamaño del hipocampo.

El hipocampo es un área cerebral cuya función principal es la memoria y las emociones. Durante el proceso depresivo se desencadena una inflamación que da lugar a una pérdida conexiones interneuronales y una reducción de la neurogénesis (generación de nuevas neuronas).

El resultado es una reducción del volumen cerebral en ciertas áreas entre las que destacan el hipocampo, corteza prefrontal y amígdala cerebral, entre otras. Estas modificaciones hacen que estas áreas se vuelvan funcionalmente más ineficientes, lo que da lugar a mayores niveles de estrés y miedo.

Algunos estudios han determinado que la reducción promedio del hipocampo es del 8-10% en la depresión mayor. También se ha reportado una reducción significativa en pacientes que tuvieron episodios depresivos recurrentes y la reducción se correlaciona con la duración del episodio depresivo. Sin embargo, la reducción también se observa en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar, por lo que éste cambio neuroanatómico no es exclusivo de la depresión mayor.

No obstante, las cosas se complican aún más si cabe. Es un hecho contrastado que la depresión crónica puede producir una pérdida de materia gris en varias regiones del cerebro, según indica un estudio publicado en la revista Archives of General Psychiatry (2008). En este trabajo se objetivó que tras 3 años de depresión, los pacientes mostraban una reducción significativa del cortex prefrontal dorsomedial, cíngulo anterior, hipocampo, cortex prefrontal dorsolateral, cortex orbitofrontal, córtex occipital, parietal, temporal, frontal y cerebelo. Como vemos, hay multitud de áreas implicadas, por lo que queda por dilucidar cuál es la interrelación entre ellas y que rol cumple cada una de las mismas en el desarrollo de la enfermedad.

• c) La desconexión de la amígdala cerebral.

La amígdala cerebral es como un centinela de las emociones, pues está encargada de valorar el riesgo y poner en alerta al cerebro cuando existe una potencial amenaza. La hiperactivación de la amígdala es característica de estados en los que existe un nivel de ansiedad muy elevado, situación habitual en las fobias y agorafobia, donde el temor es excesivo y desproporcionado. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que en depresiones prolongadas, pierde en parte su conexión con otras áreas cerebrales que la modulan. Esto contribuye a que los estímulos neutros se cataloguen como negativos, favoreciendo la visión gris característica de la depresión.

• d) La glía.

Estas células participan en la formación de nuevas conexiones interneuronales, siendo muy importantes para el aprendizaje y la prevención de enfermedades como las demencias. Se ha visto que su número se reduce en el cerebro de pacientes deprimidos en las áreas descritas con anterioridad.
Sabemos que las células gliales constituyen una estructura de sostén del sistema nervioso central que se denomina neuroglía y son 5 a 10 veces más abundantes que las propias neuronas. La neuroglia cumple un rol fundamental durante el desarrollo del sistema nervioso, ya que es el sustrato físico para la migración neuronal. También tienen una importante función trófica y metabólica activa, permitiendo la comunicación e integración de las redes neuronales. Por otra parte, cada neurona presenta un recubrimiento glial complementario a sus interacciones con otras neuronas, de manera que solo se rompe el entramado glial para dar paso a las sinapsis. De éste modo, las células gliales parecen cumplir un rol fundamental en la comunicación neuronal y en la síntesis de nuevas sinapsis. Además, son fundamentales en el desarrollo de las redes neuronales desde las fases embrionarias, pues desempeñan el papel de guía y control de las migraciones neuronales en las primeras fases de desarrollo, al establecer la regulación bioquímica del crecimiento y desarrollo de axones y dendritas.

3) La hipótesis neurotrófica.

Los factores neurotróficos son moléculas que estimulan la formación de nuevas conexiones interneuronales, siendo determinantes en el aprendizaje y la prevención de enfermedades como las demencias. Algunas de ellas, especialmente el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) han mostrado tener una destacada actividad antidepresiva y su producción está reducida en la depresión. La producción de BDNF es estimulada por la actividad física moderada y las relaciones sociales positivas, ejerciendo gran impacto en su producción a nivel cerebral.

En función de éstos hallazgos se desarrolló la hipótesis neurotrófica. Esta hipótesis propone que la depresión mayor también se debe a la atrofia neuronal producto de la menor expresión del factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF). Se ha visto de hecho que el estrés crónico distorsiona el eje hipotalamo-hipofisario, propiciando la exposición sostenida del tejido nervioso al cortisol, dando lugar a la inhibición de la expresión del BDNF.

4) La investigación reciente:

En los últimos años, se ha observado que el cerebro de las personas con depresión presenta interrupciones en sus conexiones neuronales. En éstos individuos, las áreas cerebrales que trabajan de manera conjunta para procesar las emociones, se desacoplan y dejan de trabajar juntas. Éstos hallazgos fueron la conclusión de una investigación realizada en la Universidad de Illinois en Chicago cuyos resultados se publicaron en el 2016. El equipo de investigación constató mediante neuroimagen, que la amígdala se desacoplaba de la red emocional en las personas que han experimentado episodios depresivos de repetición. Esta interrupción podría provocar que el procesamiento de la transmisión emocional resulte menos preciso, razón por la que los pacientes con depresión perciben a menudo la información neutra como negativa. También observaron que individuos que habían sufrido al menos un episodio depresivo exhibían una mayor conectividad entre las redes de reposo y cognitivas. "Ello puede deberse a una adaptación del cerebro para ayudar a regular los sesgos emocionales o la rumiación", según Scott Langenecker, autor principal del estudio. Asimismo, las áreas del cerebro relacionadas con la rumiación (pensar en una misma cosa una y otra vez), mostraban una conectividad exagerada en los adolescentes que habían experimentado estados depresivos.

En línea con éstos hallazgos son las conclusiones de un estudio publicado recientemente en la revista Molecular Psychiatry. Descubrieron que cuantos más episodios depresivos habían sufrido los pacientes, más pequeño era su hipocampo. Ello indica la existencia de una correlación entre la gravedad, recurrencia de la depresión y tamaño del hipocampo. Estos resultados están en sintonía con una investigación anterior publicada en la revista JAMA Psychiatry en la que se comprobó que este trastorno estaba vinculado con una reducción considerable de la densidad de materia gris en tres zonas del cerebro: el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal. Una última investigación de imágenes cerebrales del Centro para la Adicción y la Salud Mental (CAMH) realizada en Toronto en el 2018, refrenda éstos resultados, demostrando que el cerebro se altera después de años de depresión persistente. Este estudio fue dirigido por Jeff Meyer y se detalla en un artículo publicado en 'The Lancet Psychiatry'. La investigación muestra que las personas con periodos más largos de depresión no tratada por un tiempo superior a una década, tuvieron significativamente más inflamación cerebral en comparación con aquellos que tenían menos de diez años de depresión no tratada, "Una mayor inflamación en el cerebro es una respuesta común en las enfermedades cerebrales degenerativas a medida que avanzan, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson", recuerda Meyer. Aunque la depresión no es considerada una enfermedad cerebral degenerativa, el cambio en la inflamación muestra que en el caso de la depresión persistente, el deterioro cerebral puede ser severo y progresivo, sobre todo en aquellos procesos crónicos de larga evolución.

Por otra parte, existen publicaciones recientes como la publicada en el 2017 en la revista neurosciencenews.com, donde los investigadores han identificado marcadores de activación inflamatoria en el cerebro de personas con trastorno depresivo mayor que reportan ideas suicidas. Los hallazgos sugieren que los antiinflamatorios podrían proporcionar efectos antidepresivos para algunos pacientes. Los pacientes con trastorno depresivo mayor tienen aumentado los niveles cerebrales de un marcador de activación microglial que es signo de inflamación, según el estudio en Psiquiatría Biológica realizado por investigadores de la Universidad de Manchester, Reino Unido. Los investigadores encontraron que el aumento en el marcador inflamatorio estaba presente específicamente en pacientes que estaban experimentando pensamientos suicidas "Nuestros hallazgos son los primeros resultados en pacientes vivos deprimidos que sugieren que esta activación microglial es más prominente en aquellos con pensamiento suicida", dijo el Dr. Talbot.

Por último, una revisión general de los metanálisis y las revisiones sistemáticas existentes, publicada en Molecular Psychiatry en el 2022, sugiere que la depresión probablemente no sea causada por un desequilibrio químico y cuestiona la función de los antidepresivos. La profesora Joanna Moncrieff, profesora de psiquiatría en UCL y psiquiatra consultora en North East London NHS Foundation Trust (NELFT) cree que "Siempre es difícil probar un resultado negativo, pero creo que podemos decir con seguridad que a pesar de la cantidad de investigación realizada durante varias décadas, no hay evidencia convincente de que la depresión sea causada por anomalías de la serotonina, particularmente por niveles más bajos o actividad reducida de la serotonina”. La revisión general tuvo como objetivo capturar todos los estudios relevantes que se han publicado en los campos de investigación más importantes sobre la serotonina y la depresión, involucrando a decenas de miles de participantes.

5) Tratamientos y soluciones: hacia una moderna teoría inflamatoria de la depresión.

La evidencia acumulada indica que en un cerebro sano los procesos de degeneración y regeneración están equilibrados, pero en las personas que sufren demencia o depresión prevalece la degradación. Sin embargo, combatir la depresión, ya sea a través de la psicoterapia, los antidepresivos o incluso el ejercicio físico, puede revertir algunos de los daños a nivel cerebral que provoca este trastorno, estimulando el nacimiento de nuevas células nerviosas.

Multitud de estudios han demostrado la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión pero como vemos, existen metaanálisis muy completos que contradicen ésta idea. Por contra, parece que la investigación reciente de la depresión se dirige a una nueva teoría de la misma: la hipótesis inflamatoria. En ella, existiría un desencadenante estresante para el individuo que activaría un incremento de los niveles de cortisol induciendo la destrucción de tejido nervioso y neuroglía, en mayor medida en localizaciones preferentes del cerebro donde reside de regulación de las emociones; hipocampo, amigdala y cortex prefrontal dorsolateral entre otros. En éste sentido, es lógico pensar que se produciría una reducción de la neurotrasmisión de las distintas monoaminas (serotonina, noradrenalina, GABA…) en éstas localizaciones. También se generaría una reducción de factores tróficos y neuroglía (estimuladores de la neurogénesis), en la medida en que la inflamación desencadena una destrucción cerebral de predominio local. Bajo ésta perspectiva, resulta evidente que el tratamiento actual de la depresión en base a uno o varios ISRS resulta una formulación simplista, sin quedar claro en qué medida la administración de antidepresivos podría inducir otros cambios adaptativos en el cerebro de sujetos deprimidos, más allá del propio incremento del neurotransmisor a nivel general en el organismo. De forma que la pregunta es; si de lo que se se trata es de un proceso de destrucción neuronal y una alteración de la neurogénesis predominantemente en áreas cerebrales específicas especializadas en la emociones, en qué medida la administración de ISRS sirve para revertir el proceso? Por otra parte, si la afectación se produce en áreas específicas, que sentido tiene su administración sistémica?

De hecho, la hipótesis monoaminérgica es incapaz de explicar por completo la etiología de la depresión y lo vemos a diario en la clínica, donde resulta obvio que la administración de ISRS fracasa en un gran número de pacientes. En teoría, las acciones farmacológicas de los fármacos antidepresivos deberían acompañar temporalmente las acciones terapéuticas, lo que a priori redundaría en una mejoría paulatina durante el primer mes, a medida que se alcanzan las dosis terapéuticas del ISRS. Sin embargo, existe una latencia de 2-4 semanas entre la aparición de los pretendidos efectos neuroquímicos del psicofármaco y la aparición de mejoría clínica. Por tanto, este incremento de neurotransmisores a nivel sináptico, no resulta determinante. En todo caso, podría ser considerado como parte de un proceso más complejo, donde resulta necesario se active una cascada de eventos imprescindibles para regenerar la actividad cerebral de las áreas encargadas de las emociones. Sin embargo, mi impresión clínica es que ésto sucede en un porcentaje limitado de casos. Por otra parte, existen multitud de pruebas tanto directas como indirectas, que apuntan hacia la implicación de alteraciones de la plasticidad neuronal en el origen de la depresión, como idea explicativa principal del proceso, que gana peso con los años. En éste sentido, ha cobrado gran importancia el estudio del efecto de los factores neurotróficos sobre el estado anímico, sobre todo el factor neurotrófico derivado del cerebro o brain derived neurotrophic factor (BDNF) y su receptor tirosina quinasa (TrkB).

Como se ha expuesto con anterioridad, los factores neurotróficos son los principales reguladores de la formación y plasticidad de la red neuronal. El BDNF es un factor trófico perteneciente a la clase de las neurotrofinas, presente tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico. Es sintetizado y liberado por neuronas, siendo liberado tanto en las sinapsis como fuera de ellas, donde interactúa con receptores presinápticos y postsinápticos. Además de su papel en la neurogénesis y en la supervivencia celular, el BDNF es un mediador decisivo en la conectividad neuronal y plasticidad neuronal. Se ha demostrado que el estrés crónico disminuye la expresión de diferentes factores neurotróficos, lo que indudablemente contribuye a la aparición de las alteraciones halladas en cerebros post mortem de sujetos previamente diagnosticados de depresión. Numerosos estudios demuestran que existen niveles bajos de BDNF en personas depresivas y que estos niveles se ven aumentados en quienes han recibido tratamiento antidepresivo.

En conclusión, la investigación realizada durante la última década apunta a un proceso degenerativo cerebral de carácter inflamatorio con afectación preferente de las áreas cerebrales de las emociones. En consecuencia, no se trata de un problema aislado de un déficit de neurotrasmisores, como afirma la hipótesis simplista que reconoce la literatura oficial de libros de texto actuales. La investigación actual apunta a un déficit de neurogénesis que condiciona una pérdida de masa cerebral predominantemente en el hipocampo y zonas adyacentes, con una depleción de los factores neurotróficos y destrucción asociada de la microglía. Esto nos lleva a un nuevo paradigma, que invariablemente condiciona la aplicación de tratamientos más específicos, capaces de reactivar la neurogénesis en éstas zonas diana, como medida más específica para revertir el proceso inflamatorio que se está llevando a cabo.

Resulta obvio por tanto, que a pesar del enorme esfuerzo de investigación llevado a cabo en los últimos años respecto a las alteraciones neurobiológicas que aparecen en la depresión, todavía son necesarios nuevos hallazgos que nos permitan conocer con mayor exactitud la interrelación entre todos éstos factores con el fin de desarrollar tratamientos más específicos y eficaces. Son necesarias investigaciones futuras en torno al papel terapéutico de los factores neurotróficos y las posibilidades que existen en cuanto a su administración local en las zonas cerebrales afectadas.

Dr Ponce, médico psiquiatra